多数抗郁剂都有一定的不良反应，尤其在治疗初期，口干、便秘、嗜睡、镇静过度、走路不对称等较为常见。但是临床经验表明，一般此类反应程度较轻，不妨害继续用药，在1~2周内病人会逐渐适应的。如果个别病人反应很重，常会使患者产生恐惧心理，则就该立即改用他药。对此在用药前应该详细慎重地向患者和家属解释清楚。不然患者拒绝服药或误将药物不良反应视作疾病症状，病情未见减轻，使患者丧失治疗信心，拒绝服药，或加重绝望心理，走向自杀道路。一般来说，抑郁症患者不接受暗示，很重视自身的体验和感受，而且非常敏锐和现实的。

总的来说，抗郁剂无明显的毒性作用，无成瘾性，安全有效。不良反应一般不严重，大多数病人可以耐受，而且随着治疗时间的推迟，逐渐减轻的适应。患者不能因为这些不良反应而停药。正确的途径是及时向医生反映，可以更换药物。三环类和四环类第一代、第二代抗郁剂对心脏传导阴滞和青光眼患者有禁改用第三代新型抗郁剂（SSRI类抗郁剂，后述）。妊娠妇女不主张服用抗郁剂，除非万不得已时。