拉莫三嗪对双相抑郁的治疗与预防

            浙江省立同得医院  浙江省精神卫生研究院（310012）  金卫东  陈炯  沈莹

    目前，双相障碍抑郁相（简称双相抑郁）的治疗已引起广泛关注，因为它的治疗与单相抑郁的治疗有所不同。如果将这些双相抑郁按单相抑郁治疗，就可能会引起躁狂发作或者引发快速循环。因此各国都制定了双相抑郁的治疗指南，其中心思想表明，双相抑郁的治疗在应用抗抑郁药物的同时应该联合心境稳定剂。这样，不仅使抑郁得到治疗，又最大限度地减少了抗抑郁药物引起的躁狂发作。同时也尽可能避免了快速循环[1、2]。所以心境稳定剂是其中的关键。
心境稳定剂是既能治疗或预防躁狂或抑郁发作、又能中断两个时相之间相互转化的一类药物[3]，一般它包括碳酸锂，抗癫痫药物和可能的几种非典型抗精神病药物。但这些大多数的心境稳定剂都是对躁狂作用大于对抑郁的作用，从一定程度上可以称为用于躁狂的心境稳定剂，但有一个心境稳定剂与之不同，称为用于抑郁的心境稳定剂（depression mood stabilizer），这就是拉莫三嗪（lamotrigine）[4]。
    拉莫三嗪（lamotrigine）是一种苯三嗪的衍生物，通过抑制神经原突触前膜的钠离子和钙离子通道，对神经细胞的稳定作用而治疗双相抑郁[5]，国外研究发现，它不仅是作为一种心境稳定剂，而且还具有较明显的抗抑郁作用，特别对双相抑郁、快速循环、混合发作等有良好效应。而且对双相I型，II型抑郁有预防复发效果，解决了双相抑郁在治疗上将抗抑郁药物与其他心境稳定剂联合应用的可能出现的弊端。
    一、治疗和预防双相1型抑郁
    Calabrese等（1999）对门诊的195例中度至重度双相I型抑郁病人进行了为期7周的治疗，并且应用HAMD，MADRS，CGI等量表进行症状学变化的评定。结果发现，与安慰剂相比，拉莫三嗪治疗抑郁症改善显著，在第三周的差异即有显著性，说明拉莫三嗪的确有一定的抗抑郁作用[6]。
    拉莫三嗪不仅具有急性期抑郁的治疗作用，长期应用可能同样有效地改善抑郁症状。McEllroy等（2004）对以上完成7周急性期治疗的病人进行了为期1年的开放性治疗[ 7]。治疗剂量在100-500mg/d不等。前三周依然按照原来的方案进行治疗，接下来按照随机方法分成安慰剂或拉莫三嗪组，其中急性期有77例使用拉莫三嗪、47例使用安慰剂。随后的49周按新方案治疗。前后治疗阶段合并起来，使用拉莫三嗪的时间是10.4个月，平均剂量187mg/d，其中56%的病人能完成一年的研究。治疗前后MADRS减分差异显著，在4周时MADRS≤11者（痊愈）达到81.4%。随后时间的年月里追踪发现，躁狂或轻躁狂发作少，仅头痛是唯一常见的副作用。这个研究提示长期拉莫三嗪的治疗可以象急性期一样继续改善抑郁症状，同时还可以使后来的躁狂或轻躁狂显著减少。
    为进一步证明拉莫三嗪的预防效应，Calabrese等（2003）进行了为期18个月的长期观察[8]。首先对双相I型抑郁经过一般时间治疗稳定以后再随机分为拉莫三嗪，锂盐和安慰剂进行治疗。共463例病人，应用拉莫三嗪者221例，锂盐者121例，安慰剂121例，结果发现：（1）、在200天，170天和93天，不同时间内，拉莫三嗪和锂盐对预防任何形式的情感障碍发作明显大于安慰剂（P=0.029）；（2）、对抑郁发作的预防与对躁狂发作的预防能力为3：1；（3）、拉莫三嗪延迟抑郁发作的时间明显长于安慰剂（P=0.047）；（4）、1年内无抑郁的比例，3组分别是57%（拉莫三嗪）、46%（锂盐）和45%（安慰剂），但锂盐在延长躁狂或轻躁狂发作时间上明显优于安慰剂（P=0.026）；（5）、1年中无躁狂发作的比例分别是77%（拉莫三嗪），86%（锂盐）和72%（安慰剂）。由此可见，拉莫三嗪有的确可靠的抑郁预防作用。
    为进一步验证拉莫三嗪的这种对双相1型病人的预防作用，84.6对到目前为止的仅有的2项为期18个月的与安慰剂相对照的研究进行了汇总分析（Pooled analysis）[9]。其中双相I型病人1315例。638例病人经过治疗处于一种稳定状态，然后随机分为拉莫三嗪组（N=280；50-400mg/d）,锂盐组（N=167；血药浓度0.8-1.1mEg/L）和安慰剂组（N=191），起点到终点就是从随机分组开始到一次心境障碍发作。结果提示，拉莫三嗪和锂盐在预防任何形式的心境障碍发作方面大于安慰剂，平均复发时间：安慰剂86天，锂盐184天，拉莫三嗪197天。拉莫三嗪预防抑郁发作明显优于安慰剂。另外在副作用的汇总分析方面，锂盐的副作用腹泻和震颤明显多于拉莫三嗪（19%V7%，P〈0.05；15%V4%，P<0.05〉。这研究结果更进一步肯定了拉莫三嗪的预防效应。同时还说明它的某些副作用还显著少于锂盐。
    二、治疗双相II型抑郁
    实际上，双相II型抑郁的治疗同样需要联合心境稳定剂，很多双相抑郁的治疗指南都持这种观点[1、2]。Marangell等（2004）对此进行观察。在483例双相抑郁病人中，15.4%的病人服用拉莫三嗪（258.12mg/d），与目前服用拉莫三嗪的病人相比，从来没有服用拉莫三嗪的双相抑郁病人相比，过去的快速循环多（62.5%V43.1%，P〈0.01〉；抗抑郁药物引起的转躁比率高（49.3%V33.3%，P〈0.01〉。相反，在加用拉莫三嗪后，目前服用抗抑郁药物的转躁率显著减少，同时也显著低于那些没有用拉莫三嗪的病人（16.9%V29.1%）。这提示拉莫三嗪不仅可以治疗抑郁，还解决了双相II型抑郁治疗过程中常见的转躁问题[10]。
    实际上，拉莫三嗪可能还对难治性双相II型病人有效，Balbosa等（2003）进行了这方面的研究[11] ，这些难治性病人包括双相II型8例以及15例重型抑郁发作病人，拉莫三嗪或安慰剂分别作为增加治疗用于研究组或对照组。结果经过6周治疗，CGI分别是2.15+1.28与3.40+1.17，拉莫三嗪的治疗作用显著优于安慰剂（P=0.0308）。用有效率来评价，拉莫三嗪是84.62%，而安慰剂仅为30%（P=0.013），这一结果进一步证实和论证了拉莫三嗪的抗抑郁治疗作用，不仅可以治疗双相I型抑郁，也可以治疗双相II型抑郁。
    三、治疗快速循环
    快速循环的双相障碍病人的治疗是一个相当困难的问题。一般强调不使用任何形式的抗抑郁药物。因为抗抑郁药物会使这种循环加速或更加难以控制。因此，心境稳定剂或联合抗精神病药物是推荐的方法之一。Calabrese等则进行了大样本的研究[12] 这些处于稳定状态的病人分别继续使用拉莫三嗪或安慰剂。拉莫三嗪的剂量是100-500mg/d不等。26周后41%的拉莫三嗪病人与26%的安慰剂病人能坚持完成研究，差异有显著性。从随机分组开始，拉莫三嗪组的循环中断率显著高于安慰剂组。生成曲线分析也发现拉莫三嗪可以更有效地预防循环发作。Walden等（2000）[13] 对14例快速循环病人随机分为拉莫三嗪和锂盐进行治疗。在1年的治疗时间里，7例锂盐病人中，3例（43%）病人少于4次发作，4例（57%）病人有4次或更多发作。而拉莫三嗪病人组，6例（80%）少于4次发作，1例病人（14%）有4次以上发作。其中拉莫三嗪治疗的7例病人中有3例（43%）无任何的发作。这提示拉莫三嗪对快速循环治疗作用。在疗效的回顾分析中，Suppes（2002）等在关于发现拉莫三嗪治疗快速循环的双相障碍病人的相关因素分析中发现，使用拉莫三嗪、使用多种心境稳定剂、女性病人、双相病程小于10年、无重型抑郁和双相家族史是控制快速循环的有利因素。
    四、其他相关的双相障碍的治疗
    1、治疗老年双相障碍：5例65~85岁的双相障碍病人接受拉莫三嗪治疗，其中4例是快速循环，1例是混合发作者，他们的平均年龄为71.5岁，治疗时间为6周。剂量从25mg开始，每次加12.5mg至75或100mg，结果发现5例中的3例病人的症状痊愈，至少抑郁量表的改善率在50%以上，3个月的追踪发现，3例病人一直没有再住院，而且生活良好，对拉莫三嗪的耐受比较好，也没有病人出现药物疹[14]。
    2、物质依赖的双相障碍：双相障碍病人的物质依赖的发病率很高，因此是必须同时治疗的临床问题。Brown等（2003）对30例伴有可卡因依赖的双相病人应用拉莫三嗪进行治疗[15]，男性13例，女性17例。双相I型22例，双相II型7例，未分类1例。治疗剂量从25mg开始，最大剂量300mg/d，治疗12周，应用HAMD、YMRS、BPRS以及可卡因渴求问卷（Cocaine craving questionnaire，CCQ）进行评价，结果发现HAMD、YMRS、BPRS的减分显著（P=0.02），CCQ减分也同样改善显著（P<0.001），说明拉莫三嗪可能有助于双相障碍的戒断治疗。
    3、有边缘人格障碍的双相障碍：有边缘人格障碍的病人出现抑郁有时称为双重抑郁，这种病人的治疗难度加大。这些病人更容易出现转相。这是一项回顾性研究，对35例应用拉莫三嗪治疗的双相抑郁病人应用DSM-IV的边缘人格障碍标准进行再诊断，结果40%符合边缘人格障碍标准，与没有边缘人格障碍标准的双相障碍病人相比，这些病人有更多物质依赖和多动症（ADHD），在治疗的过程中，这些病人的人格障碍相关的某些症状以及双相情感症状都得到了改善[16]。

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